Unabhängige Studie liefert Nachweis für moderate Dosisstärke von XORLOTM – Ausweitung von Nierenschäden wird abgeschwächt
CALGARY, ALBERTA – 8. Dezember 2022 – XORTX Therapeutics Inc. (XORTX oder das Unternehmen) (NASDAQ: XRTX | TSXV: XRTX | Frankfurt: ANU), ein Pharmaunternehmen, das sich im späten Stadium der klinischen Entwicklung befindet und auf die Entwicklung innovativer Therapien zur Behandlung der fortschreitenden Nierenerkrankung konzentriert, kann mit Freude über neue Daten zum Konzeptnachweis (Proof of Concept) berichten. Im Rahmen einer zweiten Studie konnte an einem Mäusemodell der ADPKD nachgewiesen werden, dass die vom Unternehmen entwickelte orale Oxypurinolformulierung XORLOTM eine Xanthinoxidase-Hemmung (XOI) bewirkt. Diese Studie für das XRx-008-Programm bei der ADPKD wurde im unabhängigen Labor von Dr. Charles Edelstein an der University of Colorado durchgeführt. Diese neuen experimentellen Daten reproduzieren das Ergebnis, über das auf der Tagung der American Society of Nephrology Anfang November 2022 berichtet wurde, und liefern weitere neue Beweise dafür, dass die durch unsere firmeneigene Oxypurinolformulierung hervorgerufene Xanthinoxidase-Hemmung in einer Dosierung, welche beim Menschen als moderat bis niedrig gelten würde, die Vergrößerung des Nierenvolumens bei der ADPKD wirksam hemmt.
In dieser Studie waren mehrere wesentliche Aspekte der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) zu untersuchen:
1. ob im RC/RC-Mäusemodell der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD), einem Modell für die ADPKD beim Menschen, die Xanthinoxidase (XO) exprimiert wird;
2. wie sich erhöhte zirkulierende Harnsäurekonzentrationen im Herz-Kreislauf-System auf Nierengewicht, Herz, Entzündungsstatus und Fibrose auswirken;
3. wie die Hemmung von XO durch die von XORTX entwickelte XRx-008-Formulierung von Oxypurinol, XORLOTM, das Gesamtvolumen der Niere, die Zystogenese und die Wachstumsrate der Zysten verringert.
Die Evidenzauswertung ist noch im Laufen, die wichtigsten Erkenntnisse dieser Studie zeigen aber bereits Folgendes:
1/ Der gestörte Purinstoffwechsel wird in erheblichem Maße und signifikant erhöht – was durch eine erhöhte Expression von XO im Nierengewebe und eine erhöhte Aktivität des Enzyms im ADPKD-Gewebe angezeigt wird.
2/ Wenn die zirkulierende Serumharnsäure in ADPKD-Mäusemodellen erhöht ist, kommt es zu einer Zunahme des Nierenvolumens und zu einer verringerten Filtrationskapazität.
3/ Die XRx-008-Formulierung von Oxypurinol, XORLOTM, schwächt den Mechanismus der Schädigung ab, die mit chronisch erhöhten Harnsäurewerten einhergeht.
Dr. Allen Davidoff, der CEO von XORTX, erläutert: Die neuen Ergebnisse dieser unabhängig durchgeführten Studie zeigen, dass die von XORTX entwickelte Formulierung in einer ähnlichen Dosis, wie sie in der bevorstehenden klinischen Phase-III-Studie von XORTX zu erwarten ist, ausreicht, um die schädlichen Auswirkungen von chronisch erhöhten Harnsäurewerten bei der ADPKD zu unterdrücken. Aus unserer Sicht ist dieses Ergebnis eine weitere Bestätigung und Orientierungshilfe für unsere zukünftigen klinischen Humanstudien.
Über die Hyperurikämie und das Gesamtnierenvolumen (TKV) bei der ADPKD beim Menschen
Bei Personen mit einer ADPKD wird die Ausdehnung der Nierengröße als wichtiges Maß für die Diagnose und das Fortschreiten der Erkrankung angesehen. Das kontinuierliche Wachstum von Nierenzysten führt zu einem exponentiellen Wachstum des Gesamtnierenvolumens (TKV), das mit Gewebeschäden und Fibrose einhergeht und schließlich zu einem Funktionsverlust und damit zum Nierenversagen führt. Mehrere klinische Studien berichten1, dass eine chronisch erhöhte Serumharnsäure (Hyperurikämie) bei der ADPKD im mittleren bis späten Stadium häufig vorkommt (Riviera2, Mejias3, Helal4 und Han5), wobei einige dieser Studien die Serumharnsäurekonzentration mit einem erhöhten Gesamtnierenvolumen korrelieren. Nach Auswertung von Helal et al. ergibt sich nach Anpassung an Alter, Geschlecht und Kreatinin-Clearance eine Zunahme des TKV um 5,8 % pro 1 mg/dl Anstieg der Harnsäure (p<0,01)4. In den Gesprächen mit der US-Arzneimittelbehörde (FDA"), der Europäischen Arzneimittelagentur und der kanadischen Gesundheitsbehörde Health Canada wurde ein Präzedenzfall geschaffen, bei dem ein hinreichend wahrscheinlicher Surrogat-Biomarker (TKV) zum Nachweis der Wirksamkeit für eine beschleunigte Zulassung nach einer Zwischenanalyse verwendet wird; die vollständige Zulassung hängt vom Erfolg eines akzeptierten klinischen Endpunkts ab (z. B. Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] um 30 % bis zum Abschluss der Studie)7.
In den letzten Jahren hat die FDA das Gesamtnierenvolumen als zulassungsfähigen Endpunkt eingestuft, und Therapeutika, die nachweislich die Vergrößerung des Nierenvolumens verlangsamen können, kommen demnach für eine beschleunigte Marktzulassung in Frage5.
Über das RC/RC-Mäusemodell der polyzystischen Nierenerkrankung
Darüber hinaus haben Katharina Hopp et al. im Jahr 2012 ein neues genetisches Mäusemodell beschrieben: die Pkd1RC/RC-Maus8,9. Die Pkd1RC/RC-Maus entwickelt eine langsam fortschreitende polyzystische Nierenerkrankung mit embryonaler Zystenbildung, vorhandenen zystischen Läsionen in der Leber und verlängerten primären Zilien in den Sammelkanälen. Der langsam fortschreitende Charakter der Erkrankung in diesem Modell sowie die klinische Relevanz der eingebrachten Mutation machen das Modell für die Erforschung der ADPKD besonders interessant. Die Gültigkeit dieses Modells im Rahmen von präklinischen Studien zur Wirksamkeit von ADPKD-Medikamenten wurde durch die Beobachtung einer positiven Wirkung von Tolvaptan in diesem Modell weiter untermauert.
Referenzen:
1. Hoover E, et al., Design and Basic Characteristics of a National Patient-Powered Registry in ADPKD, Kidney 360, Vol 3, 1350-1358, 2022
2. Rivera et al, Association of Hyperuricemia and Polycystic Kidney Disease, Bol Assoc Med P. Rico, Mayo, 1965
3. Mejias et al, Hyperuricemia, Gout and Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, Am J Med Sci, Vol 297, No 3, 145, 1989
4. Helal I., et al, und Fick-Bronanhan GM., Serum Uric Acid, Kidney Volume, and Progression in Autosomal-dominant Polycystic Kidney Disease, Nephrol Dial Transplant, Vol 28, 380-385, 2013
5. Han M., Hyperuricemia and deterioration of renal function in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, BMC Nephrology, Vol 15, 63, 2014
6. FDA Qualification auf TKV: www.fda.gov/drugs/drug-development-tool-ddt-qualification-programs/reviews-qualification-biomarker-total-kidney-volume-studies-treatment-autosomal-dominant-polycystic
7. Smith KA, et al., und Perrone RD, Addressing the need for clinical trial end points in autosomal dominant polycystic kidney disease. Ein Bericht des Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC). Am J Kidney Dis 73: 533-541, 2019
8. Koslowski S, et al., An Overview of In Vivo and InVitro Models for ADPKD, Int J Mol Sci, Vol 21, 4537, 2022
9. Hopp K., et al, Functional Polycystin-1 dosage governs autosomal dominant polycystic kidney disease severity, J Clin Investig, 122, 4257, 2012
Über XORTX Therapeutics
XORTX ist ein Pharmaunternehmen, das derzeit zwei Produkte im fortgeschrittenen klinischen Stadium entwickelt: 1) unser XRx-008-Hauptprogramm zur Behandlung der ADPKD und 2) unser Nebenprogramm mit XRx-101 zur Behandlung von akuten Nierenschäden sowie anderen akuten Organschäden in Zusammenhang mit einer Coronavirus-/COVID-19-Infektion. Zusätzlich wird an XRx-225, einem Programm im vorklinischen Stadium zur Behandlung einer Nephropathie bei Typ-2-Diabetes, gearbeitet.
XORTX arbeitet an der Weiterentwicklung seiner im klinischen Entwicklungsstadium befindlichen Produkte, die auf eine Störung des Purinstoffwechsels und der Xanthinoxidase abzielen und die Harnsäureproduktion verringern oder hemmen sollen. Wir von XORTX haben uns der Entwicklung von Medikamenten verschrieben, die der Verbesserung der Lebensqualität und der zukünftigen Gesundheit der Patienten dienen. Nähere Informationen zu XORTX finden Sie unter www.xortx.com.
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Allen Davidoff, CEO
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