Eckdaten:
– Der Wirkmechanismus von RECCE® 327 (R327) stellt alle bisherigen Antibiotika in den Schatten – In einer unabhängigen Studie, die beim bevorstehenden World Microbe Forum (20. – 24. Juni) vorgestellt wird, konnten zahlreiche Wirkmechanismen bestätigt werden.
– R327 zeigt sowohl in der aktiven als auch in der stationären Phase der Zellen des Gram-negativen Bakteriums Escherichia coli (E. coli) eine rasche und irreversible Wirkung und ist damit den derzeit besten Antibiotika am Markt überlegen.
Sydney Australien, 27. Mai 2021: Recce Pharmaceuticals Ltd (ASX:RCE) (FWB:R9Q) (Unternehmen), der Entwickler neuer Klassen von synthetischen Antiinfektiva, freut sich, über positive Ergebnisse aus einer präklinischen Studie zur Erforschung des Wirkmechanismus (MoA) seiner Leitsubstanz RECCE® 327 (R327) berichten zu können. R327 ist ein synthetisches Breitband-Antiinfektivum, das zur Lösung der ernsten Gesundheitsbedrohungen in Zusammenhang mit antibiotikaresistenten Superbugs und neuen viralen Pathogenen auf globaler Ebene beitragen kann.
Die Studie wurde von unabhängigen globalen Marktführern auf dem Gebiet der Analyse von Wirkmechanismen und der Antibiotika-Profilierung durchgeführt.
Hier die wichtigsten Erkenntnisse aus dieser Studie:
– R327 verursacht ein rasches und irreversibles Herunterfahren des Zellenergiehaushalts (ATP-Produktion) – primärer Wirkmechanismus (MoA)
– R327 beeinflusst die Assemblierung des bakteriellen Zellteilungskomplexes, d.h. jener Bestandteile, die Zellenergie benötigen, um im Verband zu bleiben – ein Beweis dafür, dass der Wirkstoff in der Lage ist, die bioenergetischen Abläufe in der Zelle zu stören
– R327 bewirkt, dass die Ausbildung des bakteriellen Zellteilungskomplexes zu ringförmigen Strukturen (Z-Ringe) auf konzentrationsabhängige Weise verringert wird
– R327 macht weder die Zellmembran durchlässig noch ändert es die Integrität der Außenmembran von E. coli-Zellen – beabsichtigte Aktivität ohne toxische Wirkung
– In höheren Konzentrationen und im Anschluss an das Herunterfahren der ATP-Produktion kann es zu einem weiteren Wirkmechanismus kommen, zur sogenannten Zytolyse (die Bakterien platzen infolge ihres einzigartig hohen Innendruckes)
– R327 zeigt eine rasche und irreversible bakterizide Wirkung auf langsam wachsende, ruhende oder in der stationären Phase befindliche E. coli-Zellen sowie auf E. coli-Zellen in der aktiven Teilungsphase
– Innerhalb einer Minute konnte man bei der höchsten verwendeten R327-Konzentration – der fünffachen minimalen Hemmkonzentration (MHK) – eine Abnahme der lebensfähigen Zellen (angegeben als koloniebildende Einheiten pro Milliliter Nährmedium bzw. CFU/ml) um das Hundertfache (>1×107 bis 1×105 zum Zeitpunkt 0) beobachten
– Bei den marktüblichen Antibiotika bleiben die bakteriziden Eigenschaften gegenüber sich nicht teilenden Bakterienzellen bzw. Zellen in der stationären Phase selten erhalten; R327 zeigte hingegen eine bemerkenswerte Aktivität gegen langsam wachsende Bakterien, was auf eine potenzielle antibakterielle Wirkung bei Biofilmen hindeutet
– Im Vergleich mit Ampicillin und Ciprofloxacin zeigt sich, dass R327 den beiden Antibiotika im Hinblick auf die bakterizide Wirkung gegenüber stationären Zellen (gemessen anhand der Anzahl an lebensfähigen Zellen) potenziell überlegen ist
Studie Nr. 1 – Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK)
Es wurden erste Studien durchgeführt, um die minimale Hemmkonzentration (MHK) von R327 bei verschiedenen Teststämmen des Gram-negativen Bakteriums Escherichia coli (E. coli) in ihrer aktiven Wachstumsform (Teilung) zu bestimmen und so letztendlich den Wirkmechanismus (MoA) von R327 zu ermitteln. In allen Szenarien wurde mit E. coli-Zellen in einer Konzentration von 1×108 CFU/ml gestartet; diese wurden anschließend über den festgelegten Zeitraum mit R327 behandelt.
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Anzahl der lebensfähigen E. coli-Zellen (ATCC 25922), die vor der Auswaschung im angegebenen Zeitraum mit B0063 behandelt wurden; Erstinokulum ca. 108 CFU/ml.
Die bakterizide Wirkung war bei allen geprüften Konzentrationen sofort erkennbar. Bei der fünffachen MHK von R327 wurde die ATP-Viabilität der Bakterienzellen innerhalb von Minuten zerstört und damit angeblich schneller als bei jedem zuvor getesteten Antibiotikum.
Studie Nr. 2 – Wirksamkeit von R327 gegenüber E. coli-Zellen in der aktiven Wachstumsphase oder Teilungsphase
Im Rahmen der zweiten Studie wurde untersucht, ob R327 die Assemblierung des bakteriellen Zellteilungskomplexes beeinflusst. Die Zellteilung wird bei Bakterien über das tubulinähnliche Protein FtsZ vermittelt; FtsZ ist für die Zellteilung (Bakterienreproduktion), bei der Zellenergie benötigt wird, essentiell.
Die klinischen E. coli-Isolate wurden 30 Minuten lang mit der einfachen und fünffachen MHK behandelt. Es zeigte sich, dass jeweils 22 % (einfache MHK) und 17 % (fünffache MHK) der Zellen FtsZ-Ringe aufwiesen; die übrigen Zellen enthielten kleine FtsZ-GFP-Filamente, was darauf schließen lässt, dass sich die FtsZ-Ringe in der Mitte der Zelle aufgelöst hatten.
Nach 60 Minuten waren nur mehr 17 % (einfache MHK) bzw. 8 % (fünffache MHK) der FtsZ-Ringe enthalten. Bei den übrigen Zellen fanden sich kleine Mengen an FtsZ-GFP über die gesamte Zelle verteilt, was auf die Zersetzung von FtsZ-GFP schließen lässt.
Diese Ergebnisse belegen eine Abnahme der FtsZ-GFP-Ringe in Abhängigkeit von der Konzentration. Daraus ist zu schließen, dass die Behandlung mit R327 zu einer Zersetzung der FtsZ-GFP-Ringe führt (was verhindert, dass sich die Bakterienzellen teilen, vervielfachen und die Infektion sich ausbreitet).
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E. coli, mit FtsZ-GFP-Expression (Ringe), 30 Minuten nach der Behandlung mit R327, PEG200 und Kontrollsubstanzen (Antibiotika)
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Das Bild zeigt den Einsatz von R327 gegen E. coli in der einfachen und fünffachen MHK und die Auflösung der FtsZ-GFP-Ringe. Damit wird das Ergebnis erster Studien untermauert, die gezeigt haben, dass R327 die bioenergetischen Eigenschaften der Zelle inaktiviert und eine rasche und irreversible bakterizide Wirkung aufweist.
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E. coli, mit FtsZ-GFP-Expression (Ringe), 60 Minuten nach der Behandlung mit R327, PEG200 und Kontrollsubstanzen (Antibiotika)
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Quantifizierung der FtsZ-GFP-Ringe bei mit R327 behandelten E. coli-Zellen und anderen Kontrollsubstanzen (Antibiotika Cephalexin und Mecillinam) nach 30 Minuten und/oder 60 Minuten
Studie Nr. 3 – Wirksamkeit von R327 gegenüber nicht teilenden E. coli-Zellen bzw. Zellen in der stationären Phase
Eine eigene, aber dennoch zugehörige Studie wurde durchgeführt um festzustellen, ob R327 gegenüber nicht teilenden E. coli-Zellen bzw. Zellen in der stationären Phase wirksam ist. Es wurden klinische Isolatzellen verwendet.
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Anzahl der lebensfähigen E. coli-Zellen (ATCC 25922) in der stationären Phase nach der Behandlung mit RECCE® 327 und den Antibiotika Ampicillin (AMP) und Ciprofloxacin (CIP) als Kontrollsubstanzen im angegebenen Zeitraum. Die Anzahl der Zellen wird als koloniebildende Einheiten (CFU) pro Milliliter auf einer logarithmischen Skala angegeben.
Die gängigen Antibiotika behalten selten ihre bakteriziden Eigenschaften gegenüber sich nicht teilenden Bakterienzellen bei. R327 zeigt hingegen eine bemerkenswerte Aktivität sowohl gegenüber langsam wachsenden Bakterien als auch sich aktiv teilenden Zellen, weshalb eine laufende Behandlung von Infektionen während des gesamten Lebenszyklus einer Bakterienzelle möglich ist.
Nach nur 10 Minuten Behandlung mit R327 in der einfachen und zweifachen MHK kam es zu einer hundertfachen Abnahme der Anzahl an lebensfähigen Zellen; nach weiteren 30 Minuten war eine (rund) zehntausendfache Abnahme der Zellzahl zu beobachten. Bei der Behandlung mit der höchsten Konzentration – der fünffachen MHK von R327 – nahm die Anzahl an lebensfähigen Zellen innerhalb von 10 Minuten um das Zehntausendfache ab. Ein Vergleich mit den positiven und negativen Kontrollsubstanzen zeigt laut Bericht, dass Ampicillin nahezu vollständig resistent ist und Ciprofloxacin eine nur geringfügige Aktivität gegenüber den Zellen aufweist.
Diese Erkenntnisse sollen den Wirkmechanismus von R327 veranschaulichen und werden anlässlich des von 20. bis 24. Juni 2021 virtuell abgehaltenen World Microbe Forum präsentiert. Ebenso sind derzeit Studien in Umsetzung, in denen die Wirkung und der Wirkmechanismus von R327 auf Gram-positive Bakterien erforscht wird.
Michele Dilizia, Executive Director und Chief Scientific Officer von Recce, erklärt: Das Datenmaterial aus dieser Studie belegt einmal mehr das Potenzial von RECCE® 327 als neuartiges und universelles Therapeutikum bei schädlichen Infektionen. Wir sind von diesen äußerst vielversprechenden Ergebnissen begeistert. Sie liefern uns wichtige Erkenntnisse darüber, wie RECCE® 327 wiederholt seine Wirksamkeit gegen die gleichen Bakterienstämme und ihre Superbug-Varianten entfaltet.
Diese Mitteilung wurde vom Board von Recce Pharmaceuticals zur Veröffentlichung freigegeben.
Über Recce Pharmaceuticals Ltd
Recce Pharmaceuticals Ltd (ASX: RCE) ist Vorreiter in der Entwicklung und Vermarktung einer neuen Klasse von synthetischen Antiinfektiva zur Lösung der globalen Gesundheitsprobleme in Zusammenhang mit antibiotikaresistenten Superbugs und neuen viralen Pathogenen.
Recces Kandidaten für Antiinfektiva sind einzigartig und bestehen aus den synthetischen Polymer-Antibiotika RECCE® 327, RECCE® 435 und RECCE® 529 für virale Infektionen mit einem breiten Wirkungsspektrum und einzigartigen Wirkmechanismen gegen Hypermutationen bei Bakterien bzw. Viren.
Der patentierte Leitkandidat RECCE® 327 wurde für die Behandlung von Blutinfektionen und Sepsis, die von den Bakterien E. coli und S. aureus sowie deren Superbug-Formen ausgelöst werden, entwickelt. Recces neuer Antibiotika-Wirkstoff RECCE® 435 wurde für die orale Anwendung formuliert.
Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat RECCE® 327 per Gesetz (nach dem Generating Antibiotics Incentive Now (GAIN) Act) als qualifiziertes Produkt für Infektionskrankheiten (QIDP) eingestuft und im Zuge eines beschleunigten Verfahrens eine Zulassung erteilt sowie eine 10-jährige Marktexklusivität nach Zulassung gewährt. Zusätzlich zu dieser Zulassung wurde RECCE® 327 als einziger derzeit in Entwicklung befindlicher Arzneimittelkandidat auf Basis eines synthetischen Polymers zur Behandlung der Sepsis in die sogenannte Global New Antibiotics in Development Pipeline der gemeinnützigen US-Organisation The Pew Charitable Trusts aufgenommen.
Recce ist im Vollbesitz der Rechte an der automatisierten Herstellung und damit unmittelbar in der Lage, die ersten klinischen Studien am Menschen zu unterstützen. In seiner Antiinfektiva-Pipeline will Recce die einzigartigen Fähigkeiten der RECCE®-Technologien für synergistische, ungedeckte medizinische Bedürfnisse nutzen.
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