Vancouver, British Columbia, Kanada, den 13. Septemer 2021: Defence Therapeutics Inc. (Defence oder das Unternehmen), ein Biotechnologieunternehmen, das an therapeutischen ADC-Verfahren zur gezielten Krebsbekämpfung mit seiner AccumTM-Technologie sowie an Impfstoffen gegen Krebs und Infektionskrankheiten arbeitet, freut sich, auf einen Artikel von Health Europa zu verweisen, der vor Kurzem auf www.healtheuropa.eu/versatile-accum-technology-for-various-immune-oncology-needs/110786/ veröffentlicht wurde.
Nachfolgend finden Sie eine Übersetzung des Artikels, die ausschließlich Informationszwecken dient:
Die Accum-Technologie ist vielseitig für verschiedene immunonkologische Anwendungsbereiche einsetzbar
Defence Therapeutics erklärt, wie seine Accum-Technologie die Verabreichung von spezifischen Therapeutika zur Bekämpfung von Tumor- und Infektionserkrankungen optimieren kann.
Die wichtigste von Defence Therapeutics (DT) entwickelte Technologie ist eine Plattform zur Optimierung biologischer Arzneimitteln namens Accum. Diese in der Behandlung von Krebs und Infektionskrankheiten eingesetzte Technologie ist in der Lage, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Vielzahl von Biopharmazeutika und Biosimilars zu verbessern. Mit dieser innovativen Technologie wird eine neue Dimension bei der Verabreichung einer Vielzahl von Biopharmazeutika und Biosimilars erreicht, da sie eine wirksame Aufnahme in die Zelle ermöglicht und gleichzeitig dafür sorgt, dass die Spezifität der Zielzellen erhalten bleibt. Die Produktpipeline des Unternehmens konzentriert sich auf einen effektiven intrazellulären Zugang durch Impfstoffe, einschließlich DNA, RNA und Proteine, und durch Proteinabgabesysteme wie Therapien auf der Basis monoklonaler Antikörper (mAb).
Entwicklung einer Kerntechnologie: der IntraCellular Accumulator (Accum)
DT hat seinen Schwerpunkt in der Technologieforschung zunächst darauf gelegt, eine Lösung für die großen und häufigen Herausforderungen auf dem Gebiet der Impfstoffe und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (antibody drug conjugates, ADC) zu finden. Wenn eine Zielzelle ein Antigen oder ein ADC bindet und internalisiert, wird der Komplex in kleinen intrazellulären Vesikeln, den Endosomen, eingeschlossen. Letztendlich durchlaufen diese Endosomen einen Reifeprozess, der zu ihrem Abbau führt, bevor sie ihre jeweilige Aufgabe/Funktion erfüllen können. Daher ist der Einschluss in Endosomen/Lysosomen ein essentielles Problem, das die Wirksamkeit dieser Therapiemethoden stark einschränkt. Die Optimierungsformulierung Accum könnte die intrazelluläre Abgabe von Biopharmazeutika verbessern, indem sie deren Entweichen in das Zytosol induziert und somit ihre therapeutische Wirksamkeit erhöht. Im nachfolgenden Abschnitt werden die drei Hauptforschungsbereiche in DTs Pipeline näher beleuchtet.
Wirksames ADC-Design
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) sind ein gutes Beispiel für transformative onkologische Pharmazeutika. Sie lokalisieren die chemotherapeutische Wirkung am Ort des Tumors und verringern so die mit der herkömmlichen Chemotherapie assoziierte systemische Toxizität. Allerdings werden AWK häufig in lysosomalen Strukturen eingeschlossen, was zu einer unzureichenden intrazellulären Anreicherung des verabreichten Chemotherapeutikums führt, welche für die Zerstörung des potenten Tumors aber notwendig wäre. Durch die Verknüpfung von Accum und AWK kommt es zum Aufbrechen intrazellulärer Vesikel, was zu einer wirksamen intrazellulären Anreicherung des Wirkstoffs in der Krebszelle und folglich zu deren Zerstörung führt.
Kadcyla® (T-DM1) in Entwicklung
DT konnte mittlerweile den Nachweis erbringen, dass mit der modifizierten Accum-Variante des von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Kadcyla (T-DM1) eine wirksamere Abtötung von metastasierenden Brustkrebszellen erzielt wird. Die Accum-Technologie wird demnach im Zuge der weiteren Entwicklungen die Wirksamkeit von T-DM1 steigern können. Derzeit läuft ein Kooperationsprojekt mit dem Curie-Institut, bei dem es darum geht, T-DM1 vor dem Beginn einer Phase-I-Studie im Rahmen von aus Patientenmaterial abgeleiteten Xenograft-Modellen (PDX) zu testen.
DT hat die acht besten Accum-Varianten ausgewählt, die zur Optimierung des von Defence entwickelten Accum-T-DM1-AWK-Therapeutikums an den Kooperationspartner HUS Comprehensive Cancer Center in Helsinki (Finnland) übermittelt wurden. In einem Modell mit HER2-positiven Brustkrebszelllinien, die gegen Trastuzumab und T-DM1 resistent waren (JIMT-1), konnten die acht ausgewählten Accum-T-DM1-Varianten die Wirksamkeit von T-DM1 um mindestens das Fünffache steigern. In einer Konzentration von 1,0 ug/ml induziert T-DM1 nur eine Zytotoxizität von rund 10 %, während sich die Zytotoxizität bei den Accum-T-DM1-Varianten um 40-70 % erhöht.
An zahlreichen von der FDA zugelassenen ADC und von Defence Therapeutics entwickelten ADC getestet
Defence Therapeutics hat die Accum-Plattform entwickelt und getestet, um die intrazelluläre Arzneimittelverabreichung in Verbindung mit mehreren von der FDA zugelassenen oder in Entwicklung befindlichen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu optimieren. In diesem Zusammenhang hat DT ein neues Studienprojekt eingeleitet, um die Accum-Varianten mit dem vor kurzem entwickelten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enhertu® (Fam-Trastuzumab-Deruxtecan-Nxki) zu testen. Die Arzneimittelinhaber von Enhertu® sind AstraZeneca und Daiichi Sankyo. Das wissenschaftliche Team DT ist der Meinung, dass Accum den Applikationsweg und die Abgabe von Deruxtecan an den Zellkern verbessert und folglich die Wirksamkeit des AWK, von dem aus der Wirkstoff auf das Zellkernprotein bzw. den Zellkernprozess abzielt, im Vergleich zu T-DM1, das auf die Mikrotubuli abzielt (und damit eine zytoplasmatische und nicht auf den Zellkern bezogene Proteinmaschinerie darstellt), erhöht. Deruxtecan ist ein kleiner toxischer Wirkstoffinhibitor, der auf das Zellkernprotein Topoisomerase I gerichtet ist.
Daneben hat DT auch mit der Entwicklung seiner eigenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate begonnen. Nähere Informationen dazu werden bekannt gegeben, sobald die Entwicklung weiter fortgeschritten ist.
Wirksames Impfstoffdesign
Neben den Einsatz in Verbindung mit ADC eignet sich die Accum-Technologie auch in hohem Maße für Impfstoffe. Genauer gesagt werden Antigene, die normalerweise von dendritischen Zellen (DCs) – den besten antigenpräsentierenden Zellen in unserem Körper – aufgenommen werden, zuerst in Endosomen eingeschlossen. Während diese endosomalen Organellen einen Reifungsprozess durchlaufen, sinkt der pH-Wert (Säuregrad ca. 4-5), um die Aktivierung spezifischer Enzyme auszulösen, damit ein unspezifischer Antigenabbau eingeleitet werden kann. Die erzeugten Fragmente können dann durch endosomale Poren in das Zytoplasma gelangen, wo der spezifische Antigenabbau durch die proteasomale Maschinerie stattfindet. Obwohl dieser Prozess auf natürliche Weise abläuft, sind die entstehenden Antigenfragmente oft beschädigt und somit für den proteasomalen Abbau ungeeignet.
Durch den Einsatz der Accum-Technologie bleiben die eingeschlossenen Antigene in ihrer natürlichen Konformation erhalten, während sie ins Zytoplasma abgegeben werden. Auf diese Weise führt der proteasomale Abbau zu einer höheren Anzahl von immunogenen und stabilen Peptiden, die an der Oberfläche dendritischer Zellen präsentiert werden und eine starke T-Zell-Aktivierung auslösen können.
DC-basierte Impfstoffe zur Tumorbekämpfung (AccuVAX-D001)
Der unspezifische Abbau endozytierter Proteine durch endolysosomale Organellen gilt seit langem als wesentliches Hindernis in der Entwicklung verschiedener therapeutischer Strategien, einschließlich einer DC-basierten Impfung. Um diese Einschränkung zu überwinden, wurden aus Krebslysaten gewonnene Proteine mit einer Accum-Einheit konjugiert, um das endozytierte Antigen vor einem unspezifischen endosomalen Abbau zu schützen und sein Entweichen über eine endosomale Membranzerstörung zu fördern. Mit diesem Ansatz wurde die Proteinverarbeitung und Kreuzpräsentation durch ex vivo bzw. aus Monozyten generierte DCs, die für ihre schwachen bis mäßigen Eigenschaften im Sinne einer Antigen-Kreuzpräsentation bekannt sind, erheblich verbessert. Darüber hinaus lösten von Monozyten abgeleitete DCs, die mit Accum-gebundenem Ovalbumin gepulst wurden, im Vergleich zum Einsatz von nackten Proteinen eine starke CD4- und CD8-T-Zellantwort aus. Unterm Strich wird letztendlich eine wirksame Anti-Tumor-Reaktion ausgelöst.
Ein proteinbasierter COVID-Impfstoff (AccuVAX-PT-001)
Nachdem bei Krebserkrankungen ein verbessertes Ansprechen beobachtet wurde, wendete man denselben Accum-Ansatz an, um einen proteinbasierten COVID-Impfstoff unter Verwendung des Spike-Proteins zu entwickeln. In dieser Studie wurde von Seren, die aus mit AccuVAX-PT001 geimpften Tieren isoliert wurden, nicht nur das Spike-Protein des ursprünglichen Stammes erkannt, sondern es kam auch zu einer Kreuzreaktion mit dem Spike-Protein mehrerer SARS-CoV-2-Varianten. Genauer gesagt binden die generierten Antikörper die Rezeptorbindungsdomänen (verantwortlich für die Bindung humaner ACE2-Rezeptoren in menschlichen Zellen) der kalifornischen, südafrikanischen, brasilianischen und britischen Stämme; die höchste Wirksamkeit wurde gegen die ursprünglich in Indien aufgetauchte Delta-Variante beobachtet. Defence Therapeutics kann aktuell auch eine wirksame Infektionsblockade bei Stammvarianten nachweisen. Defence verfolgt aktiv sein präklinisches und klinisches COVID-Programm und arbeitet proaktiv an einer Booster-/Hilfsimpfstoff-Formulierung der zweiten Generation, die sowohl der Virusübertragung als auch der Immunflucht entgegenwirken kann, falls sich das Virus im Laufe der Zeit weiterentwickeln sollte.
Ein neuartiger Impfstoff gegen Gebärmutterhalskrebs und ein Arzneimittel gegen Krebs
Angesichts der faszinierenden Ergebnisse, die mit allen derzeit in Entwicklung befindlichen Impfstoffen erzielt wurden, initiiert Defence derzeit ein Programm zur Entwicklung eines Anti-HPV-Impfstoffs zum Schutz und zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs. Die Accum-Technologieplattform hat sich bei der intrazellulären Verabreichung von Proteinen für pharmakologische Zwecke, wie AWK oder Impfstoffantigene, als sehr wirksam erwiesen. Allerdings wurde erst vor kurzem eine neuartige Anti-Tumor-Funktion für das freie Accum entdeckt. Genauer gesagt, agiert die Accum-Einheit bei direkter Abgabe ohne direkte Bindung an ein Protein wie eine toxische Waffe gegen Krebszellen. Das DT-Team hat bis dato eine ganze Serie von Accum-Varianten (über 50) entwickelt, die derzeit auf ihre therapeutische Wirksamkeit gegen Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Melanome und Lymphome getestet werden.
Darüber hinaus wird derzeit eine neue Strategie entwickelt, um ein intelligentes Poly-AccuTOX-Molekül (eine Kette verschiedener AccuTOX-Moleküle) herzustellen, das in der Lage ist, ein breites Spektrum von Krebszellen ohne kollaterale Nebenwirkungen selektiv abzutöten.
Zusammenfassung
Das Faszinierende an der Accum-Technologie ist ihre Vielseitigkeit. Sie kann in Verbindung mit AWK oder beliebigen proteinbasierten Impfstoffantigenen verwendet werden, um die intrazelluläre Abgabe an die Zielzellen zu verbessern. Darüber hinaus können die Accum-Komponente oder ihre Varianten wegen ihrer krebshemmenden Eigenschaften genutzt werden, was die Entwicklung kostengünstiger therapeutischer Moleküle ermöglicht, die zur Behandlung einer jeden beliebigen Tumorart geeignet sind. Dies zeigt in aller Deutlichkeit, wie eine einzige Technologieplattform wie Accum für verschiedene Anwendungen eingesetzt werden kann, ohne dass andere, nicht verwandte Moleküle mit unbekanntem Wirkmechanismus entwickelt werden müssen. Die Accum-Technologie hat sich bei Impfstoff- und ADC-Anwendungen als erfolgreich erwiesen; und im Zuge der weiteren Validierung der Accum-Technologieplattform dürfte Defence Therapeutics in eine sehr vielversprechende Zukunft blicken.
Über Defence:
Defence Therapeutics ist ein börsennotiertes Biotech-Unternehmen, das unter Einsatz seiner firmeneigenen Plattform daran arbeitet, die nächste Generation von Impfstoffen und ADC-Produkten zu entwickeln. Der Kern der Defence Therapeutics-Plattform besteht in der ACCUM-Technologie, die einen präzisen Transport von Impfantigenen oder ADCs in intakter Form zu den Zielzellen ermöglicht. Als Folge davon kann eine verbesserte Effizienz und Wirksamkeit gegen schwere Erkrankungen wie Krebs und Infektionskrankheiten erreicht werden.
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Splouffe@defencetherapeutics.com
www.defencetherapeutics.com
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