– Die Kombination aus einem ASO gegen CD49d und einem Dystrophin-wiederherstellenden Medikament zeigt eine statistisch signifikante Wirkung auf die Endpunkte der Muskelfunktion.
– Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die Gabe von ATL1102 in Kombination mit Arzneimitteln zur Wiederherstellung von Dystrophin möglicherweise einen Nutzen gegenüber der Verabreichung einer Dystrophin-wiederherstellenden Substanz alleine bringt.
– Eine Patentanmeldung wurde eingereicht, um die Anwendung der Kombinationstherapie zu schützen.
– Derzeit finden Untersuchungen zur Bestimmung des Dystrophingehalts im Muskel und anderer zellulärer Marker statt; die Ergebnisse dazu dürften im ersten Quartal des Kalenderjahres 2023 vorliegen.
1. Februar 2023 / IRW-Press / Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY], freut sich, über die ersten positiven Muskelfunktionsdaten aus einem mdx-Tiermodell der DMD berichten zu können, in welchem die Kombination eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) gegen CD49d mit einem Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin untersucht wurde. Durch die kombinierte Verabreichung verbesserte sich die spezifische Maximalkraft des Musculus extensor digitorum longus (EDL), eines Unterschenkelmuskels, sowie die nach einer induzierten Schädigung des EDL-Muskels verbleibende exzentrische Muskelkraft. Diese funktionellen Daten sprechen für die potenzielle Verwendung von ATL1102 in Kombination mit Dystrophin-wiederherstellenden Arzneimitteln, um bei Patienten mit DMD einen größeren Therapieerfolg zu erzielen.
Im Rahmen der Forschungskooperationsvereinbarung mit dem Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) wurde sechs Gruppen von DMD-Mäusen im mdx-Tiermodell (n=8 pro Gruppe) entweder ein Antisense-Oligonukleotid gegen CD49d (das Äquivalent von ATL1102 für Mäuse), oder ein als Kontrolle dienendes Mismatch-Oligonukleotid, oder eine Kochsalzlösung, oder das Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin auf Basis eines Morpholino-Oligonukleotids alleine sowie in Kombination verabreicht. Die Physiologie des EDL-Muskels wurde anhand von Kraftparametern bewertet, und zwar anhand der spezifischen Maximalkraft und des Kraftabfalls nach 1 bis 10 exzentrischen (dehnenden) Kontraktionen, bei denen jeweils eine Muskelschädigung durch die Dehnung des Muskels um 10 % induziert wurde. Der EDL-Muskel ist einer von vier Muskeln an der Vorderseite des Unterschenkels, welche die Aufgabe haben, den Fuß am Knöchel nach hinten zu drehen (Fußstreckung nach unten). Ein weiterer dieser Muskeln ist der Musculus tibialis anterior (TA), bei dem das ASO gegen CD49d bereits zuvor in einem mdx-Mäusemodell einen Nutzen hinsichtlich der Verringerung exzentrischer Muskelschäden erbracht hat1.
Mit der Kombination aus dem ASO gegen CD49d und dem Exon-Skipping-Medikament auf Basis eines Morpholino-Oligonukleotids wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der spezifischen Maximalkraft (die Maximalkraft korrigiert um die Muskelgröße/-masse und Querschnittsfläche des EDL-Muskels) und auch der nach einer einmaligen und nach 10 wiederholten Verlängerungskontraktionen verbleibende exzentrische Muskelkraft im Vergleich zur Kochsalzlösung erzielt (siehe Abbildungen 1 bis 3). Diese Kombination zeigte nach den 10 wiederholten Verlängerungskontraktionen außerdem eine signifikante Wirkung (P<0,001) im Vergleich zum Exon-Skipping-Medikament alleine und dem Exon-Skipping-Medikament zusammen mit dem Kontroll-Oligonukleotid (Abbildungen 3a und 3b). Darüber hinaus hatte das ASO gegen CD49d eine signifikante Wirkung im Vergleich zur Kochsalzlösung und dem Kontroll-Oligonukleotid. Das Exon-Skipping-Medikament (Morpholino-Oligonukleotid) wiederum hatte eine signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle mit Kochsalzlösung (Abbildungen 3a und 3b).
Dr. Peter Houweling, der Teamleiter der MCRI Muscle Research Group, erläutert: Diese frühen präklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombinationstherapie mit einem etablierten Dystrophin-wiederherstellenden ASO und CD49d zu besseren funktionellen Ergebnissen im mdx-Mäusemodell der Muskeldystrophie Duchenne führt. Diese Effekte scheinen über die individuelle Monotherapie hinaus vorteilhaft zu sein, und wir freuen uns schon darauf, unsere Arbeiten zur Erforschung der biologischen Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen könnten, fortzusetzen.
Dr. George Tachas, der bei Antisense Therapeutics als Director of Drug Discovery and Patents verantwortlich zeichnet, erklärt: Die in unserer Studie beobachtete vielversprechende Wirkung der Kombinationstherapie auf die Funktion des EDL-Muskels lässt vermuten, dass die kombinierte Behandlung möglicherweise einen Nutzen erbringt, der über die Monotherapie hinausgeht, und dass wir hier auf dem richtigen Weg sind. Das Studiendesign und die bewerteten funktionellen Endpunkte wurden bereits in zahlreichen in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlichten mdx-Mäusemodellen verwendet, was die Validität unserer Studie und ihrer Ergebnisse unterstreicht.
Eine provisorische Patentanmeldung mit dem Titel Combination Compositions and Methods for Treatment of Muscular Dystrophy (Kombinationspräparate und Methoden zur Behandlung der Muskeldystrophie) soll noch heute eingereicht werden, um die kombinierte Behandlung mit dem ASO gegen CD49d und dem Exon-Skipping-Medikament auf Morpholino-Basis bis zum Jahr 2044 – und damit weit über die Patentdauer der bereits eingetragenen Arzneimittel zur Wiederherstellung von Dystrophin hinaus – zu schützen. Anzumerken ist, dass in kontrollierten klinischen Studien erst nachgewiesen werden muss, dass die Dystrophin-wiederherstellenden Medikamente den Verlust der Gehfähigkeit über den Einsatz von Kortikosteroiden hinaus verlangsamen, was die klinische Notwendigkeit eines wirksameren therapeutischen Ansatzes unterstreicht.
Im Rahmen des mdx-Mäusemodells zur Kombinationstherapie finden derzeit weitere Untersuchungen statt, um die möglichen Mechanismen zu ermitteln, durch welche der Kombinationsansatz den beobachteten funktionellen Nutzen bewirkt. Aus dem Quadrizeps-Muskel der mdx-Mäuse wurden Proben aus Muskel-RNA und Muskelprotein isoliert, um den Dystrophingehalt im Muskel zu analysieren und festzustellen, ob mit der Kombinationstherapie höhere Werte erreicht werden können als mit der Dystrophin-wiederherstellenden Substanz alleine. Zelluläre Marker für Entzündungen und Fibrose, wie sie auch in der Phase-II-Studie zu ATL1102 in der Behandlung der DMD beobachtet wurden, werden ebenfalls bewertet, um die potenziellen Mechanismen, die hier eine Rolle spielen könnten, genauer zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Analyse werden voraussichtlich noch vor Ende des ersten Quartals des Kalenderjahres 2023 vorliegen.
Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.
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1www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.16.22269029v1.full.pdf
Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und äußerst vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR) abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.
Über ATL1102. ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4 (Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression konnte in einer Reihe von Tiermodellen mit Entzündungskrankheiten nachgewiesen werden, darunter das mdx-Mausmodell für DMD. ATL1102 hat sich auch als hochwirksam bei der Verringerung entzündlicher Hirnläsionen bei MS-Patienten erwiesen (Limmroth, V. et al., Neurology, 2014; 83(20): 1780-1788) und lieferte vielversprechende klinische Ergebnisse bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), einer seltenen Muskelschwunderkrankung mit tödlichem Ausgang, bei der Entzündungen im Muskel zu Fibrose und zum Absterben von Muskelgewebe führen.
Über MCRI. Das Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) ist das größte Forschungsinstitut für Kindergesundheit in Australien, das sich der Entdeckung und Entwicklung von Therapien zur Verbesserung der Gesundheit von Kindern und Jugendlichen sowohl in Australien als auch auf internationaler Ebene verschrieben hat. Das Institut leistet Pionierarbeit bei der Entwicklung neuer Therapien, forscht nach besseren Impfstoffen und verbessert die Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten für kranke Säuglinge, Kinder und Jugendliche. Es zählt zu den wenigen Forschungsinstitute in Australien, die Gentests anbieten, um Lösungen für Familien von Kindern mit bisher nicht diagnostizierten Erkrankungen zu finden.
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Abbildung 1
Spezifische Maximalkraft des EDL-Muskels
(Maximalkraft korrigiert um Muskelgröße/-masse und Querschnittsfläche)
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Abbildung 2
Kraftabfall des EDL-Muskels nach der ersten exzentrischen Kontraktion
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Abbildung 3
Kraftabfall des EDL-Muskels nach zehn exzentrischen Kontraktionen
Abbildung 3A
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Abbildung 3B
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Die statistische Analyse wurde als einseitige Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt.
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