Medigene AG: Medigene präsentierte positive Sicherheitsdaten eines PRAME-spezifischen TCR auf neuronalen Zellen auf der ASGCT
München/Martinsried (02.05.2019) – – Funktionelle 2D- und 3D-in vitro-Assays mit iPSC-abgeleiteten neuronalen Zellen zur Abschätzung des potenziellen Risikos einer TCR-vermittelten Neurotoxizität vorgestellt
Die Medigene AG (FWB: MDG1, Prime Standard), ein Immunonkologie-Unternehmen mit klinischen Projekten fokussiert auf die Entwicklung T-Zell-gerichteter Krebstherapien, gab heute bekannt, dass Dr. Maja Buerdek, Director Cellular Tools, auf der Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) in Washington (USA), eine mündliche Präsentation über in vitro-Tests zur Bewertung von potenzieller TCR-vermittelter Toxizität gegenüber neuronalen Zellen gehalten hat.
Bevor TCR-transgene T-Zellen (TCR-Ts) in klinischen Studien zur adoptiven Immuntherapie von Krebs verwendet werden können, müssen sie systematisch auf mögliche toxische Nebenwirkungen gegen gesundes Gewebe getestet werden. Die Toxizität kann durch sogenannte “on-target/off-tumor” oder “off-target”-Erkennung durch die TCR-Ts verursacht werden.
Medigene hat physiologisch relevante 2-dimensionale und 3-dimensionale in vitro-Modelle entwickelt, um mögliche TCR-T-vermittelte Toxizitäten gegen eine Vielzahl von gesunden Geweben zu bewerten, wobei die Evaluierung neuronaler Toxizität aufgrund fehlender nicht-maligner Zelllinien und frischer Gehirngewebeproben einen Sonderfall darstellt. Daher wurden die Untersuchungen zur Neurotoxizität an inhibitorischen GABA-Neuronen und Astrozyten vorgenommen, welche aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) differenziert wurden. Keiner der untersuchten neuronalen Zelltypen exprimierte PRAME-Antigen, was durch qPCR-Studien in vitro nachgewiesen wurde. Darüber hinaus konnten in umfangreichen in silico-Datenanalysen zur PRAME-RNA- und -Proteinexpression sowie durch in vitro-Studien anhand eines speziellen Panels von 24 verschiedenen Hirngewebetypen keine PRAME-RNA Expression nachgewiesen werden. Daher sollten neuronale Zelltypen theoretisch keine Ziele für PRAME-spezifische TCR-Ts aufgrund von on-target/off-tumor-Erkennung darstellen, da ihnen die spezifische endogene PRAME-Expression fehlt. Trotzdem könnten neuronale Zellen aufgrund von off-target-Toxizität möglicherweise immer noch von PRAME-spezifischen TCR-Ts erkannt werden, basierend auf der TCR-Kreuzreaktivität mit einem undefinierten Zielpeptid.
Bemerkenswert ist, dass die Expression von HLA-A2 an der Zelloberfläche der Neuronen, eine Grundvoraussetzung für die Erkennung durch HLA-A2-restringierte PRAME-spezifische TCR-Ts, nur nach einer Behandlung mit Interferon Gamma gemessen werden kann, was eine pro-inflammatorische Umgebung nachahmt. Um die generell mögliche Erkennung und Abtötung mittels TCR-Ts zu demonstrieren und sowohl die “on-target/off-tumor” oder “off-target” Toxizität direkt zu bewerten, wurden die neuronalen Zellen mit Interferon gamma vorbehandelt und exogen mit PRAME-Peptid beladen. Anschließend wurden PRAME-spezifische TCR-Ts zugegeben, durch welche die neuronalen Zellen erkannt und getötet wurden. Dadurch wurde gezeigt, dass eine spezifische Erkennung im 2D-Testsystem prinzipiell nachgewiesen werden kann. Entscheidend ist jedoch, dass die unbeladenen neuronalen Zellen in der Anwesenheit von PRAME-spezifischen TCR-Ts in den spezifische 2D-Ko-Kulturen nicht von PRAME TCR-Ts erkannt wurden und überlebten. Somit wurde festgestellt, dass beide Zelltypen, wie vorhergesagt, weder Ziele für PRAME TCR-vermittelte “on-target/off-tumor” Toxizität noch für “off-target”-Toxizität darstellen.
Da neuronale Zellen in vivo aufgrund ihrer gewebeartigen Strukturen andere Eigenschaften zeigen können, wurden 3D-Neuro-Spheroide erzeugt und in Ko-Kultur mit PRAME-spezifischen TCR-Ts getestet. Die Ergebnisse bestätigten die im 2D-System generierten Resultate, da die 3D-Neuro-Spheroide nicht durch die PRAME-spezifischen TCR-Ts abgetötet wurden. Nach exogener Beladung der 3D-Neuro-Spheroide mit PRAME-Peptid dagegen, konnte ein effizientes Abtöten der Neuronen durch die PRAME-spezifischen TCR-Ts beobachtet werden.
Dr. Maja Buerdek, Director Cellular Tools bei Medigene, kommentierte: “Medigene hat diese neuen funktionalen in vitro-Assays zur Bewertung der TCR-T-Toxizität gegen neuronale Zellen unserer umfangreichen präklinischen Toolbox hinzugefügt, mit der wir die TCR-T-Spezifität und Sicherheit systematisch bewerten und präklinische Wirksamkeit in vitro testen können. Die PRAME-spezifischen TCR-Ts, die in diesen Studien analysiert wurden, zeigten in vitro ein positives Sicherheitsmuster bei iPSC-abgeleiteten Astrozyten und GABA-Neuronen unter Verwendung von 2D- und 3D-Ko-Kultur-Modellen.”
Medigene AG (FWB: MDG1, ISIN DE000A1X3W00, Prime Standard) ist ein börsennotiertes Biotechnologieunternehmen mit Hauptsitz in Martinsried bei München. Das Unternehmen entwickelt hoch innovative Immuntherapien zur Behandlung verschiedener Formen und Stadien von Krebs. Medigene konzentriert sich auf personalisierte T-Zell-basierte Therapien mit dem Fokus auf T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen (TCR-Ts) und entsprechenden Projekte in der präklinischen und klinischen Entwicklung.
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